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Stop à l'opacité autour des médicaments génériques au Maroc!

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SANTÉ - Le marché des médicaments génériques a subi ces dernières décennies une forte croissance à l'échelle mondiale, croissance tirée principalement par la réduction des prix. Le Maroc n'y fait pas exception. Les ventes des génériques sur le marché local marocain représenteraient aujourd'hui en volume environ 37,5% selon la revue Info-Santé. L'industrie pharmaceutique marocaine s'est adaptée à cette réalité mondiale et s'est intéressée à la production et la commercialisation des génériques.

Mais il y a un hic. La démonstration clinique de l'efficacité et l'innocuité des génériques fabriqués au Maroc continue à souffrir d'un manque alarmant de transparence et la question de l'existence même d'une telle démonstration se pose avec insistance.

Rappelons que le développement clinique des médicaments génériques est plus simple et moins coûteux que celui des médicaments de référence. Les règlementations internationales comme l'Organisation mondiale de la santé (OMS) ou régionales comme l'Agence européenne du médicament (EMA) et la Food and Drug Administration (FDA), exigent généralement une seule étude clinique de biodisponibilité comparant le candidat générique au médicament de référence ou princeps (dite étude de bioéquivalence). Ces études sont dans un certain nombre de cas rendues publiques par les industries ou les ORC (organisme de recherche sous contrat) qui les sponsorisent. Dans d'autres cas, les agences de médicaments régionales comme la FDA ou l'EMA les rendent publiques sur leur site web (pour les génériques autorisés aux USA ou en Europe respectivement).

L'objectif de la publication est double. D'abord garantir une transparence totale au bénéfice des acteurs de la santé (autorités, corps médical et patients), et contribuer à l'enrichissement des connaissances scientifiques et donc l'avancement de la recherche médicale, publique ou privée. Des dérogations pour la mise sur le marché sans réalisation d'étude de bioéquivalence peuvent être accordées dans des cas précis mais qui restent limités.

Or la consultation des bases de données publiant les essais cliniques à l'échelle mondiale n'aboutit à aucun résultat d'un essai de bioéquivalence sponsorisé par un industriel pharmaceutique marocain. Le site web de la direction médicament et pharmacie (DMP) du ministère de la Santé marocain ne donne aucune information sur la réalisation de tels essais pour les médicaments répertoriés sur ce site. On entend parfois que ces essais sont réalisés à l'étranger. Il faut toutefois savoir qu'un essai de bioéquivalence doit obligatoirement être réalisé en utilisant le lot du médicament générique produit à l'usine même de l'industriel qui en demandera l'AMM (autorisation de mise sur le marché). Donc, le nom du sponsor industriel marocain devrait apparaître dans les bases de données pour ces études réalisées supposément dans d'autres pays, si ces études étaient publiées.

Scientifiquement, les risques d'absence d'équivalence du générique par rapport au princeps augmentent avec de possibles différences de certains propriétés subtiles du principe actif (proportion des formes isomériques, forme physique obtenue après purification, etc.) ou des excipients. Mais le risque majeur provient de possibles différences, parfois indétectables par les essais analytiques in vitro, dans le procédé de fabrication dit encore formulation dans le jargon de l'industrie pharmaceutique. La majorité des molécules thérapeutiques ont des structures physico-chimiques complexes et sont peu solubles dans l'eau. La science de formulation s'avère critique et fait partie généralement d'un savoir-faire développé dans les industries au fil d'années voire dizaines d'années. Ce savoir-faire est bien évidemment gardé secret et n'est pas rendu public suite à l'échéance du brevet protégeant le principe actif.

De fait, lorsque l'on entend ou lit des affirmations, parfois émanant de professionnels marocains de la santé, que le générique est la "copie conforme" du médicament de référence, du simple fait qu'il contient le même principe actif, c'est bien évidemment une simpliste et dangereuse approximation. Elle ne tient absolument pas compte de la réalité du processus de formulation, production et maîtrise de qualité des médicaments.

En l'absence de la transparence requise, comment les utilisateurs peuvent obtenir la garantie de la qualité des médicaments génériques au Maroc?

En l'absence de la transparence requise (publication des essais de bioéquivalence), comment les utilisateurs (médecins et patients) peuvent obtenir la garantie de la qualité des médicaments génériques au Maroc? Soyons précis: nous ne parlons pas ici de la qualité au niveau pureté des ingrédients utilisés pour la fabrication ou l'absence de contaminations microbiennes. Ces éléments sont, selon les déclarations du ministère, contrôlés par le LCM (laboratoire du contrôle du médicament, sous la tutelle de la DMP) qui disposerait des équipements, méthodes et compétences appropriés pour le faire. Nous parlons plutôt de la qualité au niveau comportement du médicament générique après prise par le patient. C'est-à-dire dissolution dans l'estomac et intestins, absorption dans le sang, métabolisme, etc. La seule garantie de cette qualité in vivo est un essai clinique de bioéquivalence (Rapport du 24 octobre 2012, sur les médicaments génériques, élaboré et adopté par le Conseil de l'Académie nationale de Pharmacie en France)

Et pourtant, la loi 17-04 rendait obligatoires ces essais de bioéquivalence déjà en 2006. Un décret (N° 2-12-198) du ministère de la Santé, rendu effectif en juin 2012, renforçait la loi en instaurant une guidance technique pour la réalisation de ces études. Malgré ces avancées juridiques notoires, le citoyen marocain n'est toujours pas informé en toute transparence de la réalisation ou non de ces études pour les nouveaux médicaments autorisés, et aucune information n'est communiquée publiquement ni par le ministère, ni par les industriels.

La situation actuelle risque d'aboutir à des dérives dangereuses. Prenons l'exemple du sofosbuvir (antiviral à action directe utilisé contre l'hépatite C, en combinaison notamment avec d'autres molécules). Une version générique, le SSB-400 est commercialisée au Maroc depuis 2015. Aucun essai de bioéquivalence n'a pu être identifié dans les bases de données internationales. La DMP n'a toujours pas répondu à notre requête écrite sur la question (Courriels envoyés le 12 juillet 2017 aux adresses: "contact@sante.gov.ma" et "info.dmp@sante.gov.ma").

Récemment, suite à des questionnements dans les médias, des responsables de l'entreprise Pharma5 (propriétaire du SSB-400), selon ce qui a été rapporté dans ces médias, affirmaient que 10.000 patients ont déjà été traités par le SSB400 et qu'un taux de guérison de plus de 95% a été obtenu. Une telle affirmation avec un chiffre d'efficacité précis suppose qu'un essai clinique a été réalisé d'une manière rigoureuse et appuyé par des analyses statistiques. Dans ce cas, l'étude devait être une étude de phase-IV (dite aussi post-marketing) puisque le médicament est déjà commercialisé.

En tout cas, une étude clinique d'efficacité concernant 10.000 patients, multicentrique (puisque l'affirmation indique que les patients traités sont au Maroc et d'autres pays) nécessite habituellement une logistique et des moyens humains et financiers importants (généralement plusieurs dizaines de millions d'euros). Scientifiquement, les critères d'efficacité doivent être définis à l'avance (par exemple disparition de la charge virale analysée par un test défini et validé selon les critères de l'ICH, suivi sur une période définie etc.). Les médecins participant à l'étude et encadrant les patients doivent être formés, les données d'analyses récoltées dans des conditions BPC (bonnes pratiques cliniques), centralisées puis traitées par des méthodes statistiques définies et approuvées à l'avance. Et puis seulement le chiffre de 95% peut être conclu.

Cette étude clinique d'efficacité, si rendue publique, couperait court à toutes les spéculations et renforcerait la position de ce générique dans toute la région. Or aucune trace d'une publication n'a pu être trouvée à ce jour. Nous encourageons donc les responsables Pharma-5 à aller jusqu'au bout de leur transparence, puisqu'ils affirment un chiffre d'efficacité précis, et publier cette étude avec les détails nécessaires à la communauté scientifique et médicale, si ce n'est déjà fait. Le ministère de la Santé (via sa direction DMP) a le devoir de vérifier tous les éléments s'y rapportant et en communiquer publiquement toutes les informations non confidentielles. A défaut de ces mesures, la seule façon d'être rassuré de la qualité de ce générique pour l'ensemble de la communauté médicale, scientifique ainsi que les patients est de croire Pharma-5 "sur parole" quant au chiffre avancé, à savoir 95% d'efficacité.

Cela est valable pour tous les autres génériques fabriqués au Maroc, en particulier ceux destinés à être prescrits pour des indications thérapeutiques graves comme les maladies virales chroniques, cardiovasculaires, le cancer, entre autres.

Le risque de défaillance du suivi pharmacovigilance est également réel.

Le risque de défaillance du suivi pharmacovigilance est également réel. Dans l'article paru dans le quotidien Al Akhbar du 2 août 2017, Mme Meryem Lahlou Filali (responsable au laboratoire Pharma 5) affirmait que la notice du médicament SSB-400 est à jour par rapport au médicament de référence, le Sovaldi de Gilead. Cette affirmation semble inexacte puisque le vice-président du syndicat des pharmaciens affirme le contraire dans le même article. La notice du Sovaldi a été adaptée il y a des mois pour indiquer clairement le nouveau risque de réactivation du virus de l'hépatite B pour les patients co-infectés par les 2 virus B et C et traités par le sofosbuvir (risque découvert après mise sur le marché américain du Sovaldi en 2013). En effet, le lien entre la réactivation de l'hépatite B et le traitement par le sofosbuvir a été démontré lors d'une étude clinique qui a été publiée le 25 avril 2017 dans la revue spécialisée Annal of internal medicine (7).

Mme Filali affirmait, toujours dans l'article paru dans Al Akhbar, que malgré les 10.000 personnes traitées par le SSB-400, aucun cas de réactivation du virus de l'hépatite B n'a été rapporté. D'après une étude publiée récemment, jusqu'à 3% de la population marocaine seraient chroniquement infectée par le virus hépatite B. Cela voudrait dire que parmi les 10.000 patients traités par le SSB-400, 300 auraient été concernés par ce risque, statiquement parlant (en faisant l'approximation que les patients traités dans les autres pays connaissent la même incidence d'hépatite B chronique). D'après l'étude américaine référencée plus haut (7) la réactivation du virus de l'hépatite B avait été, ou aurait pu être, fatale dans environ 10% de cas (2 patients décédés et une sauvée par transplantation de foie sur 29 cas de réactivation). En conclusion, la statistique suggère que parmi les 10.000 personnes traitées par le SSB-400, 30 auraient pu être concernées par des complications graves, voir fatales, dues à la réactivation du virus de l'hépatite B (si aucune mesure n'a été prise contre ce 2ème virus avant le début du traitement). Or l'affirmation nous a donné que rien n'a été rapporté.

Etant donné que les lois universelles de la statistique ne s'arrêtent pas à la frontière du Maroc, cela suggère deux hypothèses. Ou bien le système de suivi pharmacovigilance de ce médicament est complètement défaillant. Ou bien le médicament serait inefficace et donc n'aboutit pas aux même effets secondaires graves, parfois fatals, liés à la réactivation du virus de l'hépatite B dans les patients co-infectés par les 2 virus, comme cela a été observé lors de l'utilisation du princeps dans d'autres pays, notamment les USA et le Japon, et publié en toute transparence. Comme le propriétaire du médicament affirme qu'il est efficace à 95% (faut-il encore communiquer publiquement les détails de l'étude comme mentionné plus haut), la remise en cause du système pharmacovigilance, pour ce médicament, s'impose comme conclusion.

Il est temps que le ministère de la Santé et l'industrie pharmaceutique au Maroc apportent des réponses scientifiques, claires, et documentées à ces questions.

Il est temps que le ministère de la Santé et l'industrie pharmaceutique au Maroc apportent des réponses scientifiques, claires, et documentées à ces questions. Il y va de la crédibilité et la réputation des médicaments génériques fabriqués localement au Maroc. Ces médicaments sont l'espoir des citoyens souffrant de maladies graves mais, hélas, trop démunis pour pouvoir acquérir les médicaments originaux, souvent trop chers pour ce genre d'indications thérapeutiques. Le Maroc, y compris son industrie pharmaceutique, se projettent aujourd'hui sur le marché africain. Avec l'implémentation d'une stratégie de communication publique, efficace et totalement transparente des dossiers d'autorisations, y compris les données cliniques, la DMP et l'industrie pharmaceutique marocaine devraient servir de modèles aux pays de la région. L'approche actuelle de "croyez moi sur parole", au contraire, risque de contribuer à la perte de confiance des médecins et patients dans les médicaments fabriqués localement.

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